Investigación en Glicobilogía
Líneas De Investigación
Esta unidad de investigación centra su interés en el estudio del papel que los glicosaminoglicanos (GAGs) desempeñan en el desarrollo de ciertas patologías, tanto infecciosas como no infecciosas.
Los GAGs son los heteropolisacáridos más abundantes en el cuerpo. Aunque algunos de ellos pueden presentarse en forma libre, habitualmente una o varias cadenas de GAG se unen a una proteína central para dar lugar a moléculas de proteoglicano (PG) (Figura 1). Los GAGs están constituidos por unidades repetidas de disacárido en cadenas largas y no ramificadas, y se clasifican sobre la base de la estructura del disacárido unidad en 4 especies distintas: heparán sulfato (HS), condroitín sulfato (CS), queratán sulfato (KS) y ácido hialurónico
Figura 1. Estructura de los proteoglicanos. Aparecen representados diferentes tipos de proteoglicanos de heparán sulfato. El heparán sulfato es la especie de glicosaminoglicano con mayor complejidad estructural, y aparece habitualmente situado en la superficie celular o en la matriz extracelular. Los proteoglicanos asociados a la superficie celular incluyen la familia de los sindecanos, integrada por 4 isoformas diferentes de proteínas transmembrana, y la de los glipicanos, integrada por 6 isoformas ancladas a la membrana por un residuo de glicosilfosfatidilinositol. Las moléculas de matriz incluyen el colágeno XVIII, la agrina y el perlecano representado en la imagen. Las cadenas de heparán sulfato están constituidas por la repetición de un disacárido de ácido glucurónico y N-acetil-glucosamina, y experimentan durante su biosíntesis una serie de reacciones de modificación esquematizadas en la figura. Algunos proteoglicanos pueden llevar unidas varias especies de glicosaminoglicanos diferentes, como es el caso de las cadenas de condroitín sulfato presentes en el sindecano de la figura.
Los GAGs se sintetizan por mecanismos no plenamente conocidos que implican la modificación química de las cadenas. En el caso del HS, la especie con mayor complejidad estructural, estas reacciones incluyen N-sulfatación, epimerización y diversas sulfataciones (Figura 1), generando una estructura heterogénea integrada por regiones altamente sulfatadas separadas por regiones de baja sulfatación (Figura 2). Los disacáridos modificados aparecen localmente ordenados, particularmente dentro de los domios sulfatados, originando secuencias específicas capaces de codificar la información necesaria para el cumplimiento de las distintas funciones biológicas. Las células con capaces de controlar y alterar de forma dinámica la estructura de los GAGs que expresan en función de los tipos celulares concretos, los tejidos, el estado de desarrollo y las condiciones fisiológicas y patológicas.
Figura 2.Estructura de las cadenas del heparán sulfato. Aparecen regiones altamente sulfatadas denominadas dominios NS intercaladas entre regiones poco modificadas (dominios NA); entre ambas, se sitúan regiones mixtas denominadas NA/NS.
Los GAGs están implicados en una amplísima variedad de procesos biológicos que abarcan desde cuestiones mecánicas, esenciales para mantener la integridad estructural, a aspectos como la motilidad y adhesión celular, y también influencias complejas sobre organogénesis y desarrollo embrionario, diferenciación celular, angiogénesis, regulación de la coagulación sanguínea, metabolismo lipídico, interacción con factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas, reciclado de ligandos, patogénesis microbiana, etc. La mayoría de estas funciones implican interacciones con ligandos proteicos. Estas interacciones pueden ser muy específicas y dependen del tipo de GAG, su localización y, en su caso, de su liberación controlada de la superficie celular. Son, por tanto, muy dependientes de la estructura local generada durante su biosíntesis.
La acumulación de datos acerca del papel que los GAGs desempeñan en diferentes procesos patológicos abre la posibilidad de su estudio para definir la base molecular de estos procesos. También permite plantear posibles aplicaciones como dianas terapéuticas u otro tipo de acciones que contribuyan al control de enfermedades. Durante el ejercicio de 2016, nuestro laboratorio se ha centrado en describir el papel de estas moléculas en relación con ciertos tipos de patologías oculares: el queratocono y las infecciones bacterianas.